Negli ultimi anni, il ricorso alla terapia neoadiuvante, cioè che precede la chirurgia, è aumentato costantemente e ormai è considerato uno standard per tumori al seno in stadio iniziale

Il trattamento sistemico neoadiuvante consiste nella somministrazione della chemioterapia – o più raramente della terapia endocrina – prima dell’intervento chirurgico, associandola quando indicato a farmaci biologici. Questo approccio venne sviluppato già negli anni ’70 per trattare tumori al seno localmente avanzati non operabili ma oggi è adottato, sempre più spesso, anche per i tumori in stadio iniziale. Sebbene fosse stato ipotizzato un miglioramento della sopravvivenza globale delle pazienti a seguito della chemioterapia neoadiuvante, studi randomizzati non hanno confermato questo vantaggio: in termini di sopravvivenza globale la strategia preoperatoria e postoperatoria appaiono equivalenti.

Tuttavia, anticipare la chemioterapia permette di ridurre il volume del tumore e di facilitarne l’asportazione, permettendo interventi chirurgici più conservativi. Inoltre, se la chemioterapia neoadiuvante ha ottenuto una risposta patologica completa, cioè si riscontra l’assenza di malattia invasiva sia nel seno sia nei linfonodi, dopo l’intervento chirurgico e vi è l’evidenza di una ottima prognosi a distanza, non c’è necessità di sottoporsi a ulteriori cicli di trattamento. Nel caso di una mancata risposta completa, la strategia post-chirurgica va necessariamente personalizzata con la possibilità di ricorrere a farmaci alternativi.

I regimi chemioterapici utilizzati in fase adiuvante, cioè dopo la chirurgia, sono in genere efficaci anche come trattamenti neoadiuvanti. Alcuni protocolli richiedono un ciclo di trattamento ogni tre settimane mentre altri possono prevedere anche somministrazioni settimanali; la maggioranza delle donne riceve un trattamento da quattro a sei mesi. Infine, gli studi sulla terapia neoadiuvante possono essere usati per facilitare l’adozione precoce di nuove terapie attive nel carcinoma mammario in stadio precoce, e inoltre forniscono importanti informazioni per la ricerca, sia sulla biologia del tumore sia sull’efficacia di nuovi farmaci.

Il ricorso alla terapia neoadiuvante richiede la stretta collaborazione tra i membri dell’équipe multidisciplinare: oncologo, chirurgo, anatomopatologo e radiologo. Prima di iniziare il trattamento neoadiuvante viene condotta una biopsia del tumore. La diagnosi istopatologica permette di determinare lo stato recettoriale ormonale e di HER2 e altre caratteristiche biologiche della malattia necessarie a indirizzare le cure.

I vantaggi in breve

  • Aumenta la percentuale di interventi chirurgici conservativi
  • Permette di misurare a breve termine l’efficacia del trattamento
  • Permette di predire l’outcome, cioè l’esito della terapia, a lungo termine

Tumori in stadio iniziale

Le donne con carcinoma mammario in stadio iniziale (compresi gli stadi I o IIA) sono candidate idonee per la chemioterapia neoadiuvante nel caso in cui la chirurgia conservativa non sia proponibile, per esempio a causa di un elevato rapporto tumore-seno o perché la localizzazione del tumore impedisce l’operazione. Nel caso di tumori triplo negativo o HER2+ maggiormente aggressivi, la chemioterapia neoadiuvante è fortemente incoraggiata: questi sottotipi tumorali sono particolarmente sensibili alle cure e vi è, di norma, l’indicazione al trattamento adiuvante. Nei tumori triplo negativo e HER2+ la terapia neoadiuvante consente una valutazione precoce dell’efficacia della chemioterapia: la presenza o meno di malattia invasiva dopo la terapia neoadiuvante rappresenta un fattore di prognosi e di ricalibrazione della successiva chemioterapia adiuvante, che segue cioè l’intervento chirurgico. Per le donne con carcinomi mammari HR+ e/o HER2- non è ancora chiaro l’effettivo beneficio di una chemioterapia piuttosto che una terapia endocrina neoadiuvante.

Tumori in stadio avanzato

Indipendentemente dal sottotipo, le donne con carcinoma mammario localmente avanzato (stadio IIB-IIIC), sono di fatto sempre candidate alla chemioterapia neoadiuvante per due motivi: innanzitutto, nella maggioranza dei casi non sono immediatamente operabili; in secondo luogo, il rischio di recidiva giustifica un programma di chemioterapia sistemica.

Terapia endocrina

La terapia endocrina può essere somministrata come neoadiuvante nelle donne in menopausa con tumori HR+ ma non in quelle in premenopausa se non all’interno di studi clinici, in quanto non vi sono dati sufficienti per ricorrervi di routine. Nel 2016, una metanalisi di dati individuali ha valutato l’impatto della terapia endocrina neoadiuvante in 20 studi, osservando come nella malattia HR+ questa ottenga risultati simili per risposte cliniche, radiologiche e patologiche, nonché per conversioni a chirurgia conservativa, rispetto alla chemioterapia neoadiuvante, ma con evidenti vantaggi in termini di tollerabilità.

I farmaci biologici

Nelle donne con carcinoma mammario HER2+ candidate a terapia neoadiuvante, la combinazione del trastuzumab alla chemioterapia viene oggi considerato lo standard. Negli ultimi anni, alcuni studi hanno valutato l’aggiunta di un secondo farmaco anti-HER2 (lapatinib o pertuzumab), evidenziando come la combinazione di chemioterapia con due agenti anti-HER2 (doppio blocco) produca tassi di risposta patologica completa più elevati. I trattamenti con i farmaci biologici anti-HER2 vengono continuati per alcuni mesi dopo la chirurgia.

La valutazione

Le donne in corso di trattamento neoadiuvante devono sottoporsi a periodiche valutazioni cliniche, in genere dopo ogni ciclo di terapia, per valutare la risposta patologica e assicurarsi che il tumore non progredisca. La chirurgia viene programmata al recupero dalle tossicità del trattamento. Per le pazienti in progressione durante il trattamento neoadiuvante, giudicate comunque operabili, le linee guida di AIOM suggeriscono di anticipare la fase chirurgica. Diversamente, le pazienti inoperabili dovrebbero essere proposte per una nuova linea di chemioterapia.

Bibliografia