Nel novembre del 2013, con la scadenza del primo brevetto di un anticorpo monoclonale, l’utilizzo dei cosiddetti farmaci biosimilari è divenuto gradualmente un tema sempre più dibattuto, in oncologia e non solo

Qualunque sia il settore, l’aumento della concorrenza si traduce nella riduzione dei prezzi del mercato. Così è anche nel mondo farmaceutico: il brevetto della maggioranza dei farmaci dura 20 anni e, una volta scaduto, altre aziende possono riprodurlo. Se nel caso dei farmaci tradizionali, ottenuti tramite processi di sintesi chimica, il risultato sono i cosiddetti farmaci generici, nel caso di quelli sviluppati attraverso le biotecnologie si parla di biosimilare, cioè farmaci biologici simili, ma non uguali, ai farmaci originari in termini di qualità, efficacia e sicurezza. Il risparmio garantito dai biosimilari può permettere al sistema sanitario di destinare maggiori risorse a supporto di farmaci e terapie innovative. Purché siano usati con criterio e con la necessaria consapevolezza. Il dibattito è incentrato sulla imperfetta equivalenza dei biosimilari: mentre i farmaci generici presentano lo stesso principio attivo, la stessa forma farmaceutica, lo stesso dosaggio e la stessa via di somministrazione, i biosimilari possono differire significativamente dal farmaco originario. Per questo motivo, sia in Europa che negli Stati Uniti, le procedure di autorizzazione previste per i biosimilari sono più lunghe e approfondite di quelle relative ai farmaci generici.

I farmaci biologici

Mentre i farmaci tradizionali sono ottenuti tramite reazioni di chimica organica standardizzate e riproducibili, il principio attivo dei farmaci biologici è una sostanza prodotta o estratta a partire da organismi viventi mediante tecniche di ingegneria genetica. La loro sintesi differisce dalle metodiche di chimica farmaceutica tradizionale per numerosi altri aspetti, come la complessità strutturale e la stabilità del prodotto finale o la possibilità di differenti modifiche. Il principio attivo può essere ottenuto da procedimenti biotecnologici come le tecnologie del DNA ricombinante, l’espressione controllata di geni codificanti proteine biologicamente attive, i metodi a base di ibridomi e di anticorpi monoclonali. Si tratta in genere di proteine modificate che agiscono selettivamente su recettori cellulari specifici; l’azione mirata influenza positivamente il risultato terapeutico, risparmiando le cellule sane, con un miglioramento della tollerabilità, a vantaggio del paziente e della sua qualità di vita. Alla categoria dei farmaci biologici appartengono ormoni ed enzimi, emoderivati e medicinali immunologici come sieri e vaccini, immunoglobuline ed allergeni, anticorpi monoclonali. Tuttavia, è importante sottolineare come i farmaci biologici non costituiscano un’unica classe ma presentano differenti gradi di complessità. Tra loro è possibile distinguere una prima generazione, quali ad esempio le eritropoietine, e una seconda generazione di molecole più complesse, come gli anticorpi monoclonali. Inoltre, è possibile identificare diverse tipologie in relazione al meccanismo d’azione e alla misurazione degli outcome oltre che ovviamente della produzione.

Nella cura dei tumori

Una caratteristica fondamentale dei prodotti biologici è la loro immunogenicità, cioè la capacità di indurre una reazione immunitaria nell’organismo: queste molecole vengono riconosciute come estranee dall’organismo del paziente e, quindi, possono essere neutralizzate nel loro effetto. Nella cura dei tumori, i recettori per i fattori di crescita e le vie di trasduzione del segnale intracellulare – passaggi critici nella progressione della malattia poiché modificano l’espressione di geni e proteine coinvolti nella regolazione della crescita, differenziazione e sopravvivenza cellulare – rappresentano i bersagli, particolarmente attraenti e potenzialmente sfruttabili, della maggioranza dei farmaci antitumorali biologici oggi disponibili. Gli anticorpi monoclonali diretti contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), come il bevacizumab, agiscono inibendo il processo di formazione di nuovi vasi sanguigni che alimentano il tumore. Trastuzumab, un anticorpo monoclonale impiegato nella tumore al seno HER2 positivo, interagisce con il recettore 2 del fattore di crescita epiteliale umano (HER2). Nei tumori epiteliali sono invece oggi impiegate altre molecole biologiche che bloccano l’attività dei recettori del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR) di tipo 1 e 2 o dell’enzima ciclo-ossigenasi di tipo 2.

Simili ma non uguali

La variabilità delle molecole e la complessità delle tecniche di produzione rendono i farmaci biologici particolarmente difficili da riprodurre. Tale difficoltà cresce in maniera proporzionale alla complessità della molecola originatrice. Infatti, mentre i farmaci tradizionali sono costituiti da piccole molecole, la maggioranza dei farmaci biologici presenta peculiarità legate alla cellula ospite utilizzata, ai plasmidi impiegati per trasferire il gene necessario al fine di indurre l’espressione della proteina voluta, nonché alle condizioni di crescita e fermentazione e alle differenti metodiche di purificazione. Tutti questi materiali e procedure non sono immediatamente trasferibili da un laboratorio a un altro. La caratterizzazione e il controllo di qualità dei principi attivi biologici richiedono non solo esami fisico-chimico-biologici, ma anche indicazioni sul processo di produzione poiché la struttura molecolare dipende dal processo stesso. La stessa molecola ottenuta da aziende diverse può infatti presentare modifiche strutturali significative e dunque differenti caratteristiche di sicurezza ed efficacia.

Sostituibilità

In Italia, AIFA sottolinea che “i medicinali biologici e biosimilari non possono essere considerati sic et simpliciter alla stregua dei prodotti generici o equivalenti, il che esclude quindi la sostituibilità automatica. Pur considerando che la scelta del trattamento rimane una decisione clinica affidata al medico prescrittore, a quest’ultimo è anche affidato il compito di contribuire a un utilizzo appropriato delle risorse ai fini della sostenibilità del sistema sanitario e la corretta informazione del paziente sull’uso dei biosimilari”. L’agenzia del farmaco ricorda inoltre che “come dimostrato dal processo regolatorio di autorizzazione, il rapporto rischio-beneficio dei biosimilari è il medesimo di quello degli originatori di riferimento. Per tale motivo, AIFA considera i biosimilari come prodotti intercambiabili con i corrispondenti originatori di riferimento. Tale considerazione vale tanto per i pazienti naive quanto per i pazienti già in cura”. L’eventuale decisione di eseguire la sostituzione del farmaco originario con il suo biosimilare in un paziente già in trattamento deve essere attentamente valutata dal medico, che rimane il responsabile della prescrizione, ed eventualmente avvenire solo dopo un’accurata informazione resa al paziente, il quale dovrebbe in seguito essere attentamente monitorato per cogliere l’insorgenza di eventuali effetti collaterali.