Farmaci agnostici: le molecole aspecifiche sono il futuro
Di farmaci agnostici si parla ormai da tempo come della nuova frontiera dell’oncologia di precisione. Il loro sviluppo non è semplicemente un traguardo in più nella farmacologia oncologica, ma piuttosto è segno della transizione al modello mutazionale, un paradigma di elaborazione dei trattamenti terapeutici del tutto innovativo rispetto al modello istologico. Quest’ultimo si basa sull’analisi del campione istologico (tipicamente un frammento di tessuto tumorale), quindi sulla localizzazione della sede primaria della malattia e sull’individuazione di farmaci specifici, quando possibile a bersaglio molecolare, ossia costruiti per agire specificamente contro un biomarker o una mutazione genetica.
Da qualche anno a questa parte, il modello istologico sta lasciando il passo a quello mutazionale, che si sviluppa su step diversi e che ha come punto di forza la profilazione genomica, ossia la definizione di tutte le alterazioni e mutazioni genetiche che conducono alla malattia.
Per semplificare, mentre il modello istologico ha come esito trattamenti specificamente pensati per la tipologia di tumore analizzata, il modello mutazionale restituisce armi terapeutiche che operano contro la mutazione o alterazione genetica individuata, a prescindere dalla sede in cui il cancro si è sviluppato: questi ultimi sono i farmaci agnostici.
Nel caso specifico del tumore alla mammella, un esempio di farmaco agnostico può essere rintracciato nel trastuzumab deruxtecan, un anticorpo farmaco-coniugato a cui abbiamo dedicato un approfondimento qui. Utile per il trattamento dei tumori al seno HER2+, il trastuzumab deruxtecan è in realtà efficace anche su patologie diverse ma correlate alla stessa mutazione HER2, come il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).
Altro esempio è l’entrectinib, un antitumorale utile in presenza di fusione di NTRK, alterazione piuttosto rara ma correlata a varie neoplasie oltre a quella del seno, come, ancora una volta, il già citato carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).
Infine, ricordiamo il pembrolizumab, un immunoterapico che interviene sull’espressione di PD-L1 e che ha già dimostrato la sua efficacia nelle pazienti con tumore al seno triplo negativo.
Il molecular tumor board
I molecular tumor board sono dei comitati multidisciplinari in cui diversi specialisti, tra cui genetisti, anatomo-patologi, radiologi e ovviamente oncologi, collaborano per l’interpretazione della profilazione genomica che è alla base del modello mutazionale. La profilazione in questione, infatti, si avvale di test definiti NGS (Next Generation Sequencing), in grado di rilevare oltre 300 mutazioni geniche con un solo prelievo, che può avvenire tramite biopsia solida o liquida.
I dati forniti da questo genere di esami danno luogo al TMB, il Tumor Mutational Burden, ossia lo schema mutazionale completo del tumore. Il molecular tumor board, quindi, è chiamato all’interpretazione di queste informazioni e alla scelta del trattamento terapeutico più efficace sulla base degli esiti dei test NGS.
